近日，發表于《CELL（細胞）》的一項突破性研究揭示：帶狀皰疹疫苗接種可顯著降低輕度認知障礙的發生風險，減緩疾病進程，降低癡呆導致的死亡風險。該研究通過對威爾士30萬余名老年人的長期健康數據追蹤分析發現——在無認知障礙記錄的人群中，接種疫苗的癡呆新發診斷率較未接種者降低1.5倍；在已患癡呆癥的人群中，接種疫苗的癡呆患者相較于未接種患者的死亡風險降低 8.5%，且這一保護效應在疾病中重度階段尤為突出。
一、研究背景
鑒于神經炎癥在癡呆癥發生發展中的關鍵作用，神jing病毒很可能成為引發或加速癡呆病程的因素。迄今為止，嗜神經皰疹病毒在此領域受到了最多的研究關注，有部分是因為初次感染后該病毒終生潛伏于神經系統，隨年齡增長更容被重新激活，進而引發腦炎。嗜神經皰疹病毒（水痘 - 帶狀皰疹病毒）的臨床及亞臨床復發，可能構成一種慢性免疫應激源，驅動外周與中樞神經系統的炎癥通路，從而干擾老年期的神經免疫穩態。近期研究還發現，水痘 - 帶狀皰疹病毒與淀粉樣蛋白沉積及 tau 蛋白聚集有關，并可引發類似阿爾茨海默病常見的腦血管類型疾病，包括小血管至大血管病變、缺血、梗死和出血。
因此，通過帶狀皰疹（HZ）疫苗接種減少病毒的臨床及亞臨床再激活，可能降低對癡呆的發生或進展，并對老年期的神經免疫健康和認知儲備產生積極而廣泛的影響。
二、研究目的
本研究的目的有兩個
（1）確定帶狀皰疹疫苗接種對無認知障礙病史的人群中新發MCI診斷率的影響；
(2) 確定帶狀皰疹疫苗接種對癡呆癥患者因癡呆癥導致的死亡的影響。
三、研究設計
實驗設計：本研究采用回歸中斷設計，基于安全匿名信息關聯數據庫（SAIL），聯合醫院診療數據及死亡證明數據展開嚴謹分析。
研究樣本：研究數據集包含 304,940 名在 1925 年 9 月 1 日至 1942 年 9 月 1 日期間出生、截至 2013 年 9 月 1 日仍健在且居住在威爾士的個體。并按照是否有認知障礙記錄劃分為兩組。
對照設計：利用英國威爾士地區特殊的疫苗接種政策創造了兩個對照組：一組出生于 1933 年 9 月 2 日之前，另一組出生于 1933 年 9 月 2 日之后（符合帶狀皰疹疫苗接種資格）。在靈活控制年齡因素后，這兩個組除了在年齡相差數周及接種帶狀皰疹疫苗的概率存在顯著差異外，在其他特征上沒有顯著差異。
四、研究結果
帶狀皰疹疫苗對新發輕度認知障礙（MCI）的預防效應 （圖 1）
對于無任何認知障礙記錄的個體中，符合接種條件者（1933 年 9 月 2 日之后）的 9 年新發 MCI 發生率，較不符合條件者顯著降低1.5 倍（95% 置信區間 [CI]：0.5–2.9，p = 0.006）。
通過回歸斷點分析法，經符合接種資格者的實際疫苗接種比例校正后，實際接種帶狀皰疹疫苗者在 9 年內的新發 MCI 診斷率降低 3.1%（95% CI：1.0–6.2，p=0.007）。
帶狀皰疹疫苗對因癡呆致死的保護效應（圖 1）
對于已確診癡呆的研究對象，帶狀皰疹疫苗接種可使 9 年內的癡呆相關死亡發生率降低 8.5%（95% CI：0.6–18.5，p=0.036）。
進一步分析實際接種帶狀皰疹疫苗的保護效應，其可使 9 年內的癡呆相關死亡率顯著降低 29.5%（95% CI：0.6–62.9，p=0.046）。
圖1：HZ疫苗接種對MCI新診斷病例及癡呆相關死亡的影響
帶狀皰疹疫苗的保護效應存在顯著性別差異，女性獲益遠大于男性（圖2）
在女性群體中，接種帶狀皰疹疫苗可使輕度認知障礙（MCI）的新發診斷風險顯著降低，降幅分別達 2.5%（95% CI：1.1–4.5，p=0.001）與 5.1%（95% CI：2.6–9.8，p<0.001）；
對于已確診癡呆癥的女性，該疫苗可使其因癡呆導致的死亡風險降低 13.9%（95%CI：3.4–26.3，p=0.011）和 52.3%（95%CI：26.1–98.1，p<0.001）。
帶狀皰疹疫苗在降低 MCI 新發風險及癡呆相關死亡風險方面，對女性的保護效應均顯著優于男性。
圖2：不同性別接種帶狀皰疹疫苗對輕度認知障礙新發病例和因癡呆致死的影響
帶狀皰疹疫苗對全因死亡率的影響 （圖3）
在癡呆癥患者群體中，基于出生日期劃分的帶狀皰疹疫苗符合接種條件者，經 9 年隨訪觀察，其全因死亡率顯著降低 6.5%（95% CI：2.1–12.5，p=0.006）；而實際完成接種者的全因死亡率降幅更為顯著，達 22.7%（95% CI：6.5–42.8，p=0.008）。
進一步分層分析顯示：帶狀皰疹疫苗的接種資格或實際接種行為，對非癡呆相關死亡無顯著影響；針對癡呆相關死亡，該疫苗的保護效應存在明顯性別差異 —— 對女性全因死亡率的影響顯著，而在男性群體中，此效應無統計學意義。
圖3：水痘帶狀皰疹疫苗接種對癡呆相關死亡，非癡呆相關死亡及全因死亡率的影響
五、結論
本研究證實，帶狀皰疹疫苗接種可在癡呆癥的完整病程內（據電子健康記錄數據所能合理確定的范圍）延緩或阻止疾病進展。本研究創新性地利用英國國家醫療服務體系的疫苗接種政策 —— 以出生日期為界，將僅相差數周的個體劃分為疫苗接種合格與不合格人群，從而獲得了較常規流行病學分析更具因果推斷效力的研究證據。
研究發現，帶狀皰疹疫苗在兩個獨立患者樣本中，對兩類不同的癡呆相關結局均展現出顯著保護作用，且其效應覆蓋了癡呆病程的兩個相反端點。這一結果為帶狀皰疹疫苗有望在大規模人群中預防或延緩癡呆病程，提供了極jv說服力的證據支持。
此外，結合該疫苗對心血管疾病的顯著保護效應，帶狀皰疹疫苗有望成為老年人群多慢病協同預防的核心干預措施，為公共衛生策略的優化與完善提供重要參考。
